恶性疟原虫转运体PfCRT的结构获解析

科学网11月28日讯：恶性疟原虫转运体PfCRT的结构获解析。美国哥伦比亚大学欧文医学中心Filippo Mancia、David A. Fidock和Matthias Quick团队合作，解析了恶性疟原虫转运蛋白PfCRT的结构与耐药性。这一研究成果11月27日在线发表在国际学术期刊《自然》上。研究人员使用单粒子冷冻电镜和抗原结合片段的技术，解析了抗氯奎（CQ）、哌喹(PPQ)的南美7G8寄生虫PfCRT亚型的结构，其分辨率为3.2 ?。导致CQ和PPQ抗性的突变主要位于中间带负电荷腔的不同螺旋上中等保守位点，这表明该腔是与带正电荷CQ和PPQ相互作用的主要位点。结合和转运研究表明7G8亚型对这两种药物有相似的结合亲和力，并且这些药物具有相互竞争性。7G8异构体以膜电位和pH依赖的方式运输CQ，这与导致CQ抗性但不运输PPQ的主动外排机制一致。对与亚洲和南美洲PPQ敏感性降低相关的新出现的PfCRT F145I和C350R突变的功能研究发现，它们介导7G8变异蛋白中PPQ的转运并在基因编辑的寄生虫中赋予抗性。结构、功能和计算机分析表明，介导PfCRT变体对CQ和PPQ的抗性具有不同的机制。这些数据在原子级别为失败的抗疟疾治疗提供了分子机制。研究人员表示，耐药性恶性疟原虫的出现和扩散阻碍了全球控制和消除疟疾的努力。几十年来，疟疾的治疗一直依靠CQ，直到在东南亚和南美出现耐药株并在世界范围内传播；CQ来源于安全且廉价的4-氨基喹啉，对红细胞内无性血液阶段的寄生虫非常有效。然而，当前一线联合药物PPQ的临床耐药性已经在一些区域出现，从而降低了其疗效。恶性疟原虫CQ抗性转运蛋白PfCRT中不同的点突变与CQ和PPQ的抗药性相关，PfCRT属于大小为49 kDa的药物/代谢物转运蛋白超家族的成员之一，横穿寄生虫的酸性消化液膜。

（http://news.sciencenet.cn/htmlpaper/2019/11/2019112813212620953767.shtm）